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| Neuroprotektion; Gyrus Dentatus; OHSC; Endocannabinoide; CB Rezeptoren; Mikrogliazellen; PEA; 2-AG; abn-CBD; WIN 55 212–2 | |
| neuroprotection; dentate gyrus; OHSC; endocannabinoids; CB receptors; microglial cells; PEA; 2-AG; abn-CBD; WIN 55 212–2 | |
| Akute neuronale Läsionen gehen für die Betroffenen oft mit schwerwiegenden Einschränkungen einher. Cannabinoide (CB) sind zur Behandlung zunehmend in den Fokus wissenschaftlichen Interesses gerückt. PEA das Endocannabinoid 2-AG und das synthetische Cannabinoid WIN sollten in der vorliegenden Arbeit auf ihr neuroprotektives Potential und ihre Angriffspunkte hin am Modell der organotypischen hippokampalen Schnittkultur (OHSC) nach exzitotoxischer Schädigung untersucht werden. Die degenerierenden Neurone markiert mit dem Fluorochrom Propidium Iodid sowie die Mikrogliazellen gekennzeichnet durch Isolektin B4 in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus wurde mit einem konfokalen Laserscanningmikroskop visualisiert. Um die Angriffspunkte von PEA 2-AG und WIN zu untersuchen wurden spezielle Antagonisten eingesetzt. PPARα konnte als der die neuroprotektiven Effekte von PEA vermittelnde Rezeptor identifiziert werden. 2-AG und abn-CBD zeigten neuroprotektive Eigenschaften die über den abn-CBD Rezeptor auf Mikrogliazellen vermittelt scheinen da bei Depletion der Mikrogliazellen die neuroprotektiven Effekte aufgehoben wurden. Nach Behandlung mit WIN könnte der CB1 Rezeptor für die neuroprotektiven Effekte identifiziert werden. Weiterführende Untersuchungen der Arbeitsgruppe konnten bereits modulierende Einflüsse von TRPA1 Kanälen und spannungsabhängigen Calciumkanälen beim Einsatz von hohen WIN Konzentrationen aufzeigen. Die Befunde beschreiben relevante Angriffspunkten die als potentielle therapeutische Ziele bei der Behandlung akuter neuronaler Läsionen Verwendung finden könnten. | |
| Acute neuronal injury is often followed by severe limitations in the life of the person affected. The work in hand focuses on the neuroprotective potential and new target structures of PEA the endocannabinoid 2-AG and the synthetic cannabinoid WIN. Experiments were conducted using the organotypic hippocampal slice culture (OHSC) model. Neuronal injury was induced by NMDA excitotoxicity and quantified by counting degenerating neurons labeled with propidium iodide (PI) in the dentate gyrus (DG). In addition the number of microglial cells labeled with isolectin B4 (IB4) was quantified in the DG. Labeled neurons and microglial cells were visualized by confocal laser scanning microscopy. Using antagonists against CB receptors the abn-CBD receptor and PPARs the targets for PEA 2-AG and WIN were explored. In summary PPARα was identified as the receptor mediating the neuroprotective effects of PEA. 2-AG and abn-CBD displayed neuroprotective properties which seem to be mediated by abn-CBD receptors located on microglial cells as neuroprotective effects were abolished after depletion of microglial cells. The treatment with WIN resulted in a CB1 receptor mediated neuroprotection and further investigations by the laboratory working group have already demonstrated modulating effects via TRPA1 and Cav2.2 when applying high WIN concentrations. The work broadens the knowledge of cannabinoid mediated neuroprotection by revealing new mechanisms of action for PEA 2-AG and WIN. |
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