Losartan, die Leitsubstanz der nichtpeptidergen Angiotensin-II-Antagonisten, wird in vivo durch oxidative Biotransformation zu dem pharmakologisch aktiveren und länger wirksamen aktiven 5-Carbonsäuremetaboliten EXP 3174 biotransformiert und zeigt eine geringe Bioverfügbarkeit. Vor einiger Zeit wurde bekannt, dass ein starker intestinaler Metabolismus zu einer geringen und variablen Bioverfügbarkeit beitragen kann. Aber nicht allein der Metabolismus, sondern auch die aktive Sekretion durch Transporter, wie z.B. durch den ABC-Transporter P-Glykoprotein (P-GP), sind ggf. maßgeblich für eine limitierte orale Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen verantwortlich. Mit den im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen konnte in Transportstudien an Caco-2-Zellmonolayern gezeigt werden, dass experimentelle Bedingungen in der Lage sind die Transportparameter zu modifizieren. Für die Angiotensin-II-Antagonisten konnte eine deutliche Richtungsabhängigkeit des Transportes gezeigt werden (Erhöhung der Sekretion im Vergleich zur Absorption), was auf einen Carrier-vemittelten sekretorischen Transport, wie z.B. durch P-GP, schließen ließ. Unter Einfluß des P-GP-Modulators Verapamil wurde ein Anstieg absorptiver Prozesse und eine Reduktion des Effluxtransportes von Losartan und EXP 3174 nachgewiesen. Im Radioligandenbindungsassay wurde der direkte Nachweis erbracht, dass sowohl Losartan als auch EXP 3174 mit dem Effluxtransporter P-GP interagieren. Die mit dem Einbindungsstellen-Modell ermittelten IC50-Werte (Losartan: 1425 µM; EXP 3174 2207 µM) sind aber im Vergleich zur Modellsubstanz Talinolol (228 µM) und Verapamil (334 µM) deutlich erhöht, was mit einer geringeren Affinität verbunden ist. Ebenso zeigten die Ergebnisse der Studien, dass auch Lösungsmittelzusätze und pH-Wertveränderungen in der Lage sind die Bindung an P-GP zu modifizieren. In-situ-Rattendarmperfusionen wiesen nach, dass aktive Transporter die intestinale Permeabilität von Losartan und EXP 3174 beeinflussen (Losartan: MRP1, P-GP und EXP 3174: MRP1, P-GP und MCT1) und die Permeabilität tageszeitlichen Schwankungen unterliegt. Das Distributionsverhalten der Angiotensin-II-Antagonisten in Ratten ergab als hauptsächlichen Verteilungsort die Leber gefolgt von Niere und Blut. Unter Einfluss von Verapamil konnte lediglich beim Losartan eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit nachgewiesen werden, die Gewebeselektivität beider Substanzen wird durch Comedikation mit Verapamil jedoch nicht verändert und es konnte nur eine geringfügige Zunahme der AUC’s gefunden werden. Die pharmakokinetischen Untersuchungen an Ratten zur Ermittlung der Relevanz intestinaler und biliärer Sekretion durch Vergleich der kinetischen Parameter beider Substanzen ergaben, dass der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der EXP 3174-Kinetik die Absorption bzw. Rückabsorption ist. In der Arbeit wurde gezeigt, dass jede verwendete Technik ihre Bedeutung in der Aufklärung von Mechanismen hat. Die Affinitätsstudien dienen dem Nachweis der Bindung an bestimmte Bindungsstellen und Struktur-Affinitäts-Untersuchungen. Transportstudien mit Zellmonolayern bzw. isolierten Gewebeschichten werden zur Vorhersage der Absorbierbarkeit von Arzneistoffen herangezogen und In-situ-Perfusionsstudien am Rattendarm können zur Testung von Arzneistoff-Arzneistoff-Interaktionen eingesetzt werden. Die derzeit vorliegenden Ergebnisse ergaben, dass die In-situ-Perfusionsstudien den besten prädiktiven Wert für die Vorhersage von Arzneistoff-Arzneistoff-Interaktionen auf Absorptionsebene besitzen. α β γ
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