Die H+/Di- und Tripeptidtransporter PEPT1 und PEPT2 spielen nicht nur unter ernährungs-physiologischen, sondern auch unter pharmakologischen Gesichtspunkten eine wichtige Rolle. Aufgrund ihrer Multispezifität ermöglichen sie eine hohe Bioverfügbarkeit von Peptidpharmaka/Peptidomimetika bei oraler Gabe. Da bisher noch keine Informationen über den strukturellen Aufbau der Substratbindungsstelle vorliegen, kommt der Aufklärung der Spezifität der Transporter ein hoher Stellenwert zu. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit stand daher die Charakterisierung der strukturellen Anforderungen an Substrate des intestinalen Peptidtransporters PEPT1 im Vordergrund. Es konnten wesentliche Aspekte der Substraterkennung (Dipeptide) von PEPT1 auf molekularer Ebene geklärt werden. Der zweite Teil der Arbeit betraf die Suche nach hoch-affinen Inhibitoren von PEPT1 und PEPT2 und die Charakterisierung ihrer strukturellen Anforderungen. Mit Lys[Z(NO2)]-Pro konnte erstmalig ein hoch affiner, kompetitiver und reversibler Inhibitor von PEPT1 identifiziert werden. Bei weiteren Untersuchungen zur Inhibitorspezifität der Peptidtransporter PEPT1 und PEPT2 konnten einige strukturelle Parameter, die die Transformation eines Substrates in einen Inhibitor beeinflussen können, bestimmt werden. Der dritte Teil der Arbeit beinhaltete die Suche nach Peptidtransportern in anderen Organen. Mittels funktioneller, molekularbiologischer und immunhistochemischer Methoden gelang erstmals die Identifizierung des Peptidtransporters PEPT1 in der apikalen Membran von Epithelzellen des extrahepatischen Gallenganges des Säugers. Die Zell-Linie SK-ChA-1 kann als Modell für das Studium der physiologischen und klinischen Aspekte des Peptidtransportes in Cholangiozyten dienen. |