Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen in den Industrieländern. Vor allem bei Lungenkrebs ist die Prognose für die Patienten schlecht. In Lungenkrebs sind genetische Faktoren, die zu einer Prädisposition zu Krebs führen, selten und in chromosomalen Regionen, die häufig in Lungenkarzinome verloren sind, werden Tumorsuppressorgene vermutet. Die in dieser Arbeit zusammengefassten Originalarbeiten befassen sich mit der Identifizierung, Charakterisierung und Funktion eines neuen Ras-Effektor Gens, das als Ras Assoziationsdomänen Familie 1 Gen (RASSF1) bezeichnet wird und im chromosomalen Segment 3p21.3 lokalisiert ist. Verlust von 3p21.3 ist einer der ersten und häufigsten Veränderungen in Lungenkrebs und anderen soliden Tumoren und eine wichtige Rolle dieser Region, die für RASSF1 kodiert, war in der Karzinogenese zu erwarten. Es werden zumindest zwei Isoformen des RASSF1 Genes, die als RASSF1A und RASSF1C bezeichnet werden, in normalen Zellen exprimiert. Beide Formen kodieren für eine Ras Assoziationsdomäne, die RASSF1 mit dem Proto-Onkogen Ras in einem proapoptotischen Signalübertragungsweg verbinden. Die RASSF1A Form wird von einem CpG Insel Promotor transkribiert und dieser Promotor wird in einer Vielzahl von humanen Tumoren durch Hypermethylierung inaktiviert. Epigenetische Inaktivierung des RASSF1A Promotors wurde häufig im primären Gewebe von Lungentumoren, Brustkrebs, Ovarialkarzinom, Nierenzelltumor, Prostatakrebs, Schilddrüsenkarzinom, Leberkarzinom, Melanom, Pankreaskarzinom und verschiedenener anderer Tumorentitäten nachgewiesen. Im Zervixkarzinom wurde gezeigt, dass eine umgekehrte Korrelation zwischen der RASSF1A Inaktivierung und einer Papillomavirus Infektion besteht. Die Behandlung von Krebszelllinien, die das endogene RASSF1A inaktiviert haben mit einem DNA Methyltransferase Inhibitor, führten zu einer Reexpression von RASSF1A. In Krebszellen unterdrückte die ektopische Expression von RASSF1A das Wachstum der Zellen in vitro und in vivo. RASSF1A wirkt als negativer Effektor von Ras und hemmt die zelluläre Proliferation und kann Apoptose induzieren. Die Inaktivierung von RASSF1A und die K-Ras Aktivierung schließen sich in der Entwicklung von Pankreaskarzinomen gegenseitig aus. Die häufige epigenetische Inaktivierung des RASSF1A Gens in einer Vielzahl von primären humanen Tumorentitäten und die Fähigkeit von RASSF1A die Proliferation von Krebszellen zu inhibieren, deuten an, dass RASSF1A ein Tumorsuppressorgen aus dem Segment 3p21.3 ist. Die RASSF1A Inaktivierung wurde mit verschiedenen Parameter der verschlechterten Prognose und fortgeschrittenem Tumorstadium assoziiert. Methylierungsanalyse von RASSF1A könnte sich als nützlicher diagnostischer Krebsmarker und als prognotischer Faktor für Krebspatienten erweisen.
|