NS2330 ist ein neuer Arzneistoff in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Morbus Alzheimer. Ziel dieser Arbeit war, Beiträge zur umfassenden pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Charakterisierung von NS2330 und seinem Hauptmetaboliten M1 zu leisten. In sechs verschiedenen Projekten wurden PK- und PD-Fragestellungen mittels des Populations-PK/PD-Modellierungsansatzes untersucht. Die PK von NS2330 und M1 wurde in den Projekten I und II in gesunden Probanden und in Alzheimer-Patienten untersucht. Die PK in beiden Gruppen war vergleichbar. Geringe Clearancewerte und große Verteilungsvolumina für Muttersubstanz und Metabolit resultierten in langen terminalen Halbwertszeiten von über 200 h. Geschlecht und Kreatininclearance wurden als wichtige Parameter identifiziert, die die Steady-State Plasmakonzentrationen von NS2330 und M1 beeinflussen. In Projekt III wurde untersucht, ob ein enterohepatischer Kreislauf (EHC) die lange Halbwertszeit und die multiplen Maxima in den Plasmakonzentrations-Zeitprofilen von NS2330 erklären könnte. Die erfolgreiche Entwicklung und Anwendung eines neuen EHC Modells, das diese Phänomene beschreiben konnte, unterstützte die EHC-Hypothese. Mit Simulationen konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Unterbrechung des EHC möglicherweise eine adäquate Detoxifikationsmethode darstellt. In Projekt IV wurde ein mechanistischer Modellierungsansatz angewendet, um den maximalen Einfluss einer CYP3A4-Hemmung durch Itraconazol auf die Elimination von NS2330 zu untersuchen. Die CYP3A4-Hemmung zeigte einen deutlichen Einfluss. Dies sollte beachtet werden, wenn Komedikationsrichtlinien für die gleichzeitige Gabe von CYP3A4 Hemmstoffen erstellt werden. Innerhalb des Projekts V wurde die In-vivo-Wirkstärke des Metaboliten M1 in Mäusen mittels eines PK/PD Modellierungsansatzes untersucht. M1 zeigte eine 4.1- bis 5-fach geringere In-vivo-Wirkstärke im Vergleich zu NS2330. Diese Ergebnisse und die 60% geringeren Steady-State Plasmakonzentrationen von M1 im Menschen lassen vermuten, dass der Beitrag des aktiven Metaboliten M1 zur Gesamtwirkung gering ist. Abschließend wurde in Projekt VI die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung von NS2330 und M1 in Patienten mit einer milden Alzheimer-Demenz untersucht. Das Alter der Patienten und die ADAS-COG-Basalwerte konnten als wichtige Patientencharakteristika identifiziert werden, die den maximalen Effekt der Muttersubstanz und M1 beeinflussten. Durch Entwicklung und Anwendung von Populations-PK/PD-Modellen konnte ein bedeutender Beitrag zum Verständnis der PK und PD von NS2330 und M1 erreicht werden. Die entwickelten Modelle zeigen deutlich die Notwendigkeit für Populations-PK/PD-Modellierungsansätze in der klinischen Entwicklung, um die Dosis-Konzentrations-Wirkungsbeziehung zu verstehen. Diese Modelle und Erkenntnisse können verwendet werden, um die Interpretation von klinischen Ergebnissen zu unterstützen, um die weitere Planung von klinischen Studien wissenschaftlich zu verbessern und um die therapeutische Anwendung zu optimieren.
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