Histon-Desacetylasen (HDAC) und Histon-Acetyltransferasen (HAT) regulieren das Gleichgewicht des Acetylierungsstatus von nukleosomalen Histonen. HAT-Enzyme katalysieren die Acetylierung der ε-Aminogruppe von N-terminalen Lysinresten an Histonen, wohingegen HDAC-Enzyme die Abspaltung dieser Acetylgruppen katalysieren. Die Hemmung von HDAC-Enzymen führt zu einer Hyperacetylierung in deren Folge Apoptose oder eine Zelldifferenzierung eingeleitet werden kann. Die Hemmung von HAT-Enzymen führt zu einer Inaktivierung überaktiver HAT-Enzyme, die bei verschiedenen Krebserkrankungen eine Rolle spielen. Sowohl die Aktivität von HAT-Enzymen als auch die von HDAC-Enzymen beeinflussen Angiogenese, Zellzyklus-Arrest, Apoptose, terminale Differenzierung von unterschiedlichen Zelltypen und die Pathogenese von malignen Erkrankungen. Da die Kristallstrukturen von HDAC1 und HDAC6 noch nicht aufgeklärt waren, wurden anhand von vier veröffentlichten Kristallstrukturen (2 humanen Enzymen und 2 bakteriellen Enzymen), Homologie-Modelle für HDAC1 und HDAC6 erstellt. Die Geometrie der konservierten Aminosäuren im aktiven Zentrum der HDAC-Familie (Klasse 1 und Klasse 2) konnte für die Modelle übernommen werden. Validiert wurden die Homologie-Modelle anhand von Moleküldynamik-Simulationen und die geometrischen Parameter anhand von PROCHECK und PROSA überprüft. Die Kristallstrukturen und die Modelle wurden für Dockingstudien verwendet. Zu Beginn wurden verschiedene Docking- und Scoring-Parameter erprobt, um eine Methode zu finden, mit der die Posen der kokristallisierten Liganden reproduziert werden konnten. Anschließend wurde, um die Flexibilität der Seitenketten in der Bindungstasche zu berücksichtigen, ein Ensemble von unterschiedlichen Bindungstaschen (durch Rotation von Seitenketten) erzeugt. Anhand der Bindungstaschen, die die höchste Anreicherung für eine Testdatenbank mit aktiven Verbindungen zeigen konnten, wurde ein virtuelles Screening durchgeführt. Für das virtuelle Screening wurden strukturbasierte Pharmakophormodelle, die mit dem Programm LigandScout erstellt wurden, verwendet. Fünf Strukturen, die so identifiziert werden konnten, wurden für eine Testung ausgewählt. Unter den beiden aktiven Verbindungen, zeigte eine HDAC6-Selektivität. Der zweite Aspekt der Arbeit befasste sich mit der Suche nach neuen Verbindungen, die eine hemmende Wirkung für das PCAF-Enzym (ein Mitglied der GNAT-Familie) zeigen. Zu diesem Zweck wurde ein strukturbasiertes Pharmakophormodell für ein virtuelles Screening verwendet. Die über das Pharmakophor identifizierten Verbindungen wurden anschließend in die Bindungstasche der veröffentlichten Kristallstruktur von PCAF gedockt. Sieben teilweise im submikro-molaren Bereich aktive PCAF Inhibitoren wurden durch das virtuelle Screening aufgefunden.
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