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| Protoberberine; Smith-Lemli-Opitz-Syndrom; 7-Dehydrocholesterol; Phenethyltetrahydroisochinoline; Enzyminhibitor; BM 15.766 | |
| protoberberines; Smith Lemli Opitz syndrome; 7 dehydrocholesterol; phenethyltetrahydroisoquinolines; enzyme inhibitor; BM 15.766 | |
| Protoberberin-Alkaloide kommen hauptsächlich in Arten der Papaveraceen vor und weisen ein tetrazyklisches Ringsystem auf. Sie besitzen vielfältige pharmakologische Wirkungen jedoch ist keine davon ausgeprägt genug um von pharmazeutischem Nutzen zu sein.Ziel dieser Arbeit war es durch die Synthese von neuen Derivaten spezifische Wirkungen zu finden. Hierfür wurden die einzelnen Schritte der Synthese untersucht um Grenzen und Möglichkeiten der Ringschlüsse in Abhängigkeit von den Substituenten zu eruieren. Die synthetisierten Verbindungen wurden auf verschiedene Wirkungen untersucht. Dabei konnte im Screening auf Hemmung der Cholesterolbiosynthese in humanen Zellen eine neue Klasse potenter und selektiver Inhibitoren der 7-Dehydrocholesterolreduktase (7-DHCR) das letzte Enzym in der Cholesterolbiosynthese identifiziert werden. Diese Inhibitoren sind Phenethyltetrahydroisochinoline. Die potenteste Verbindung inhibierte 7-DHCR 200-mal stärker als der bekannte Inhibitor BM 15.766. | |
| Protoberberine alkaloids are mainly found in Papaveraceae and have a tetracyclic skeleton. They have various effects but none of them has enough potential tobe pharmaceutical relevant. The aim of this work was the synthesis of new derivatives of protoberberines to find specific pharmacological effects. Therefore every single step ofthe synthesis was investigated to elicit limits and possibilities of the ring closure depending on the substituents. After that the synthesizedsubstances were testedfor various effects in several test systems. In a whole-cell assay for inhibition of cholesterol biosynthesis a new class of very active and selective inhibitors of 7-dehydrocholesterol reductase (7-DHCR) the last enzyme in cholesterol biosynthesis was identified. These inhibitors belong to the class of phenethyltetrahydroisoquinolines. The most active compound showed a much stronger inhibition of 7-DHCR than BM 15.766 presently the most selective known inhibitor of7-DHCR. |
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