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| | Nachweis | Kein Nachweis verfügbar |
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| Mikrodialyse; Voriconazol; Pharmakokinetik; Klinische Studie; HPLC; Arzneistoffmetabolismus; interindividuelle Variabilität; Genotypisierung | |
| microdialysis; voriconazole; pharmacokinetics; clinical study; HPLC; drug metabolism; interindividual variability; genotype analysis | |
| Die Mehrzahl der Infektionen ist extrazellulär d.h. in der Interstitialflüssigkeit (ISF) lokalisiert. Die Mikrodialyse (MD) stellt die Methode der Wahl dar den direkten Zugang zum Interstitium zu ermöglichen um dort lokale ungebundene und somit pharmakodynamisch aktive Arzneistoffkonzentrationen zu bestimmen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde in vier Projekten die Pharmakokinetik (PK) von Voriconazol (VRC) einem Antimykotikum welches hauptsächlich für kritisch Kranke mit invasiven Aspergillosen und Candidosen vorgesehen ist am Infektionsort (d.h. im ISF) mittels MD untersucht. Zunächst wurde eine analytische HPLC-Methode zur Quantifizierung von VRC aus verschiedenen Matrizes entwickelt und validiert. Die Entwicklung und nachfolgende Anwendung eines In-vitro-MD-Systems demonstrierte die generelle Eignung von VRC für die MD. In einem nächsten Schritt wurde die MD nach oraler Mehrfachdosis von VRC in gesunder und infizierter Haut von gesunden Meerschweinchen durchgeführt. Im Ergebnis stand die Hypothese dass eine Infektion die PK von VRC in dieser Matrix nicht zu beeinflussen scheint. Der Vergleich mit ungebundenen Konzentrationen im Blut zeigte dass VRC gut ins ISF penetrierte und Konzentrationen oberhalb der MHK diverser Pilzpathogene erreicht wurden. Schließlich wurde ein spezielles Setting für reproduzierbare über mehrere Tage dauernde In-vivo-MD-Untersuchungen entwickelt und dessen Anwendung als machbar und tolerabel für Probanden im Rahmen einer Pilotstudie (Teil I) belegt. Diese Untersuchung wurde als prospektive zweiteilige offene unkontrollierte Studie mit sequenzieller Mehrfachgabe von VRC geplant. Ein hervorragendes Penetrationsvermögen ins ISF und demzufolge die Verteilung in sowie Verfügbarkeit am potentiellen Wirkort konnte für VRC gezeigt werden. Die hohe und über die Zeit ansteigende interindividuelle Variabilität der PK konnte zum Teil unter Berücksichtigung des Genotyps der hauptsächlichen VRC-metabolisierenden Cytochrom P450-Enzyme jedes Studienteilnehmers erklärt werden. Folgeuntersuchungen (Teil II; in Patienten) werden weiter dazu beitragen die Disposition von VRC zu charakterisieren und die Ableitung zukünftiger potentiell genotyp-spezifischer Dosierungsempfehlungen ermöglichen mit dem Ziel einer individualisierten effektiven und zugleich sicheren Arzneimitteltherapie. |
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