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| Mineralokortikoid-Rezeptor (MR); Calcineurin PP2B (PP2BA-β); MR-PP2BA-β-Crosstalk; siRNA; cAMP/CREB-Signalkaskade; NFAT-/MEF2-Signalkaskade; Hitzeschock-Protein 90 (HSP90); Calcineurin-Inhibitor CAIN; Co-Immunopräzipitation; PP2BA-β Lokalisation | |
| mineralocorticoid receptor (MR); calcineurin PP2B (PP2BA-β); MR-PP2BA-β crosstalk; siRNA; cAMP/CREB-signaling cascade; NFAT-/MEF2-signaling cascade; Heat-shock protein 90 (HSP90); calcineurin inhibitor CAIN; Coimmunoprecipitation; PP2BA-β localization | |
| Der Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) ein Steroidhormon-Rezeptor wirkt klassisch als Liganden-gesteuerter Transkriptionsfaktor und spielt in epithelialen Geweben eine wichtige Rolle bei der Regulation des Volumen- und Elektrolythaushalts. Unabhängig von seiner klassischen Wirkung induziert der MR in nicht-epithelialen Geweben pathophysiologische Effekte die sich durch strukturelle Veränderungen an Gefäßen und Herz äußern. Neben der Kontrolle der Expression von Zielgenen (genomische MR-Effekte) ist der aktivierte MR in der Lage mit zytosolischen Signalkaskaden in Wechselwirkung zu treten (nicht-genotrope Effekte) z. B. über die Phosphatase Calcineurin (PP2B). Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen zusammenfassend darauf hin dass der MR über PP2BA-β seine nicht-genomischen Effekte und die daraus resultierende pathophysiologischen Aldosteron-Wirkung vermittelt. Der MR-PP2BA-β-Crosstalk wird mechanistisch durch einen HSP90-abhängigen Proteinkomplex eine veränderte subzelluläre PP2BA-β Verteilung sowie eine veränderte Expression des endogenen PP2B-Inhibitors CAIN beeinflusst. | |
| The mineralocorticoid receptor (MR) a member of the steroid hormone receptor family acts as an inducible transcription factor and plays an important role in water- and salt homeostasis. Additionally the activated MR induces pathophysiological changes in cardiovascular system like endothelial dysfunction vascular remodeling and heart failure. Besides controlling gene expression (genomic MR effect) the activated MR is able to interfere with cytosolic signaling pathways (non-genomic effect) by mediation of calcineurin. Activated MR alters the subcellular distribution of PP2BA-β enhancing its nuclear fraction and reduces mRNA expression of the endogenous inhibitor CAIN (calcineurin inhibitor). Overall transcriptional relevant MR/calcineurin crosstalk occurs via the catalytic subunit PP2BA-β enables glucocorticoid response element-independent genomic signaling of MR and is of potential pathophysiological relevance. Mechanistically the crosstalk results from HSP90-mediated cytosolic protein complex formation altered subcellular distribution and alter endogenous inhibitor expression. |
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