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| FMRP; p0071; Fragiles X Syndrom; Aktin-Organisation; Neuromorphogenese | |
| FMRP; p0071; fragile x syndrome; actin organization; neuromorphogenesis | |
| Der Verlust des Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) verursacht synaptische Dysfunktionen und geistige Behinderung (Fragiles X Syndrom). FMRP ist ein RNA-bindendes Protein welches die Translation und den Umsatz bestimmter mRNAs kontrolliert. Dabei ist die Identifizierung dieser Zieltranskripte ein wichtiger Schritt hin zum Verständnis der Pathophysiologie dieser Krankheit. Diese Dissertation zeigt dass FMRP die Aktin-Organisation und das Neuritenwachstum durch das Armadillo-Protein p0071 reguliert. In embryonalen Mausfibroblasten in denen kein FMRP exprimiert wird (Fmr1−) war das Aktinzytoskelett im Vergleich zu FMRP-re-exprimierenden Zellen (Fmr1+) deutlich reorganisiert. FMRP interferierte dabei mit der Translation der p0071-mRNA in einer 3’-UTR-abhängigen Weise. So wiesen Fmr1−-Zellen erhöhte p0071-Proteinmengen auf. Die FMRP-vermittelte Modulation der Aktin-Organisation wurde durch den „rescue“ der p0071-Proteinmengen in Fmr1+- und Fmr1−-Zellen aufgehoben. Zudem kontrollierten p0071 und FMRP die Neuromorphogenese in entgegengesetzter Weise was mit der negativen Regulation von p0071 durch FMRP korreliert. Diese Daten identifizieren die p0071-mRNA als ein wichtiges und neues FMRP-Zieltranskript and unterstützen die These dass p0071 essenziell für die Regulation der FMRP-vermittelten Kontrolle der Aktin-Organisation und Neuromorphogenese ist. | |
| Loss of fragile X mental retardation protein (FMRP) causes synaptic dysfunction and intellectual disability (fragile X syndrome). FMRP is an RNA-binding protein that controls the translation or turnover of a subset of mRNAs. Identifying these target transcripts is an important step toward understanding the pathology of the disease. This PhD thesis shows that FMRP regulates actin organization and neurite outgrowth via the armadillo protein p0071. In mouse embryonic fibroblasts lacking FMRP (Fmr1−) the actin cytoskeleton was markedly reorganized compared to fibroblasts re-expressing the protein (Fmr1+). FMRP interfered with the translation of the p0071 mRNA in a 3′-UTR-dependent manner. Accordingly FMRP-depleted cells revealed elevated levels of p0071 protein. Rescue of p0071 levels in Fmr1+ or Fmr1− cells abolished the FMRP-mediated modulation of actin organization. Moreover p0071 and FMRP regulated neurite outgrowth and branching in a diametrically opposed way in agreement with the negative regulation of p0071 by FMRP. These results indicate that p0071 is a direct target of FMRP and plays an essential role in FMRP-mediated regulation of actin organization and neuromorphogenesis. |
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