Titelaufnahme

Titel
Virtual screening and binding free energy calculations of sirtuin inhibitors / von Urszula Sylwia Uciechowska
VerfasserUciechowska, Urszula Sylwia
BetreuerSippl, Wolfgang Prof. Dr. ; Wolber, Gerhard Prof. Dr. ; Jung, Manfred Prof. Dr.
Erschienen2010 ; Halle, Saale : Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt, 2010
UmfangOnline-Ressource (IV, 129 S. = 51,46 mb) : graph. Darst., Ill.
HochschulschriftHalle, Univ., Naturwissenschaftliche Fakultät I, Diss., 2010
Anmerkung
Tag der Verteidigung: 13.12.2010
Sprache der Zusammenfassung: Deutsch
SpracheEnglisch
DokumenttypE-Book
SchlagwörterSirtuine / Arzneimitteldesign / Enzyminhibitor / Halle
URNurn:nbn:de:gbv:3:4-4504 
Zugriffsbeschränkung
 Das Dokument ist frei verfügbar.
Dateien
Virtual screening and binding free energy calculations of sirtuin inhibitors [51.46 mb]
Links
Nachweis
Keywords
Histon-Desacetylase; SIRT2; Scoring; Moleküldynamik-Simulationen; Dockingstudien; Virtuelles Screening; Bindungsenergie; MM-PBSA; LIE; Wirkstoffdesign
Keywords (Englisch)
histone deacetylases; SIRT2; scoring; molecular dynamics simulation; docking studies; virtual screening; binding free energy; MM-PBSA; LIE; drug design
Keywords
Histon-Desacetylasen (Sirtuine) sind Enzyme die die Desacetylierung N-acetylierter Lysine in Histon- und Nicht-HistonproteinenNAD+ -abhängig katalysieren. SIRT2-Proteine sind sowohl in Bakterien als auchim Menschen hochkonserviert und katalysieren die Desacetylierung von Substraten wie α-Tubulin myoD p53 und FOXO. Ein derartiges Substratspektrum weist auf eine zentrale Rolle bei zahlreichen biologischen Prozessen wie DNA-Reparatur und Rekombination Langlebigkeit sowie Genstilllegung hin. Um die Bedeutung und Funktion humaner Sir2-Enzyme zukünftig besser untersuchen und verstehen zu können werden potente und subtypselektive Hemmstoffe benötigt. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit lag vor allem darauf einen Einblick in das Bindungsverhalten von Hemmstoffen des humanen SIRT2-Proteins auf molekularer Ebene zu erhalten und neuartige Verbindungen für eine Abschätzung des therapeutischen Potentials von Sirtuininhibitoren zu identifizieren. Im ersten Teil der Arbeit wurden Derivate des β –Phenylsplitomicins als neuartige potente Inhibitoren des humanen SIRT2 identifiziert. In Dockingstudien konnte gezeigt werden dass die Orientierung des β -Phenylsubstituenten für die Aktivität der Verbindungen wichtig ist. In der C-Bindungstasche lokalisierte Kristallwassermoleküle waren in der Lage die Dockingergebnisse signifikant zu verbessern und wichtig für das Verständnis der Aktivitätsunterschiede zwischen R- und S-Enantiomeren. Durch Moleküldynamiksimulationen konnte die Stabilität dieser Verbindungen in der Nicotinamidtasche des humanen SIRT2 gezeigt werden. Anschließend wurden mittels des MM-PBSA-Verfahrens freie Bindungsenergien berechnet und mit den experimentellen Daten verglichen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Thiobarbiturate als weitere neuartige Hemmstoffklasse des humanen SIRT2 identifiziert. Virtuelles Screening Docking und die Berechnung freier Bindungsenergien wurden hier benutzt um sowohl den Bindungsmodus als auch die Aktivitäten verschiedener Thiobarbiturate vorherzusagen. Mittels des MM-PBSA-Verfahrens konnten die experimentellen Daten mit einem Korrelationskoeffizienten von r2=0.78 reproduziert werden. Ein nach der LIE-Methode erstelltes Modell zeigte einen Korrelationskoeffizienten von r2=0.58. Beide Methoden waren in der Lage diejenigen Verbindungen mit der höchsten biologischen Aktivität wiederzufinden und dienten so als Validierungsverfahren für eine Kombination aus Docking Moleküldynamiksimulationen und der Berechnung freier Bindungsenergie im Rahmen des strukturbasierten Wirkstoffdesigns.