Titelaufnahme

Titel
Development, optimisation and application of in vitro and in vivo microdialysis methods contributing to characterise drug disposition processes / von Franziska Simmel
VerfasserSimmel, Franziska
GutachterKloft, Charlotte Prof. Dr. ; Neubert, Reinhard Prof. Dr. ; Müller, Markus Prof. Dr.
Erschienen2010 ; Halle, Saale : Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt, 2010
UmfangOnline-Ressource (XV, 155, XVII S. = 3,33 mb) : graph. Darst.
HochschulschriftHalle, Univ., Naturwissenschaftliche Fakultät I, Diss., 2010
Anmerkung
Tag der Verteidigung: 30.07.2010
SpracheEnglisch
DokumenttypE-Book
SchlagwörterOnline-Publikation / Hochschulschrift
URNurn:nbn:de:gbv:3:4-3762 
Zugriffsbeschränkung
 Das Dokument ist frei verfügbar.
Dateien
Development, optimisation and application of in vitro and in vivo microdialysis methods contributing to characterise drug disposition processes [3.33 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung

Die Mehrzahl der Infektionen ist extrazellulär, d.h. in der Interstitialflüssigkeit (ISF), lokalisiert. Die Mikrodialyse (MD) stellt die Methode der Wahl dar, den direkten Zugang zum Interstitium zu ermöglichen, um dort lokale, ungebundene und somit pharmakodynamisch aktive Arzneistoffkonzentrationen zu bestimmen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde in vier Projekten die Pharmakokinetik (PK) von Voriconazol (VRC), einem Antimykotikum, welches hauptsächlich für kritisch Kranke mit invasiven Aspergillosen und Candidosen vorgesehen ist, am Infektionsort (d.h. im ISF) mittels MD untersucht. Zunächst wurde eine analytische HPLC-Methode zur Quantifizierung von VRC aus verschiedenen Matrizes entwickelt und validiert. Die Entwicklung und nachfolgende Anwendung eines In-vitro-MD-Systems demonstrierte die generelle Eignung von VRC für die MD. In einem nächsten Schritt wurde die MD nach oraler Mehrfachdosis von VRC in gesunder und infizierter Haut von gesunden Meerschweinchen durchgeführt. Im Ergebnis stand die Hypothese, dass eine Infektion die PK von VRC in dieser Matrix nicht zu beeinflussen scheint. Der Vergleich mit ungebundenen Konzentrationen im Blut zeigte, dass VRC gut ins ISF penetrierte und Konzentrationen oberhalb der MHK diverser Pilzpathogene erreicht wurden. Schließlich wurde ein spezielles Setting für reproduzierbare, über mehrere Tage dauernde, In-vivo-MD-Untersuchungen entwickelt und dessen Anwendung als machbar und tolerabel für Probanden im Rahmen einer Pilotstudie (Teil I) belegt. Diese Untersuchung wurde als prospektive, zweiteilige, offene, unkontrollierte Studie mit sequenzieller Mehrfachgabe von VRC geplant. Ein hervorragendes Penetrationsvermögen ins ISF und demzufolge die Verteilung in sowie Verfügbarkeit am potentiellen Wirkort konnte für VRC gezeigt werden. Die hohe und über die Zeit ansteigende interindividuelle Variabilität der PK konnte zum Teil unter Berücksichtigung des Genotyps der hauptsächlichen, VRC-metabolisierenden Cytochrom P450-Enzyme jedes Studienteilnehmers erklärt werden. Folgeuntersuchungen (Teil II; in Patienten) werden weiter dazu beitragen die Disposition von VRC zu charakterisieren und die Ableitung zukünftiger, potentiell genotyp-spezifischer Dosierungsempfehlungen ermöglichen mit dem Ziel einer individualisierten, effektiven und zugleich sicheren Arzneimitteltherapie.

Keywords
Mikrodialyse; Voriconazol; Pharmakokinetik; Klinische Studie; HPLC; Arzneistoffmetabolismus; interindividuelle Variabilität; Genotypisierung
Keywords (Englisch)
microdialysis; voriconazole; pharmacokinetics; clinical study; HPLC; drug metabolism; interindividual variability; genotype analysis