Titelaufnahme

In der Arzneimittelentwicklung nehmen Aminosäure- und Oligopeptidderivate eine wichtige Stellung ein. Der passive Transportmechanismus durch Zellmembranen ist stark von den lipophilen Eigenschaften der Substanz bestimmt. Als quantitative Größe zur Charakterisierung der Lipophilie hat sich der Logarithmus des Verteilungskoeffizienten in einem binären System etabliert. Die Vorhersage von Lipophilieparametern kann mit Hilfe von quantitativen Struktur-Eigenschaftsbeziehungen (QSPR) gelingen. Im QSPR Ansatz, der diesen Studien zu Grunde lag, wurde ein chromatographischer Hydrophobizitätsindex (CHI) als Alternative zu logPOkt mit fünf Deskriptoren der Abraham Gleichung korreliert, die typische Wechselwirkungen des gelösten Stoffes mit dem Lösungsmittel beschreiben. Insbesondere waren hier die Wasserstoffbrückenwechselwirkungen interessant. Der CHI Wert kann von Gradienten HPLC Messungen erhalten werden, wobei die Zusammensetzung der mobilen Phase von 0 bis 100 % der organischen Phase in 3.5 min. variiert wird. Die Deskriptoren von ca. 80 Di- und Tripeptidderivaten wurden von den CHI Werten gemessen an fünf verschiedenen chromatographischen Verteilungssystemen bestimmt und hinsichtlic folgender Aspekte analysiert: Kettenverlängerung, Aminosäuresubstitution im Tripeptidderivat Z-Ala-Xaa-Val-OMe, und der Chiralität der Aminosäure. Aus den Tripeptiddeskriptoren wurde ein Fragmentsystem für Aminosäurereste und Schutzgruppen erstellt, daß die Berechnung von Deskriptoren aus den molekularen Untereinheiten erlaubt. Die Anwendung dieses Systems zur Berechnung der Deskriptoren für Ureidozuckerderivate mit Aminosäure- oder Dipeptidfunktionen in der Seitenkette ergab zufriedenstellende Korrelation für den Term zur Beschreibung von Dipolarität/Polarisierbarkeit. Abweichungen größer als 10% wurden bei der Berechnung der Wasserstoffbrückenbasizität für einige Verbindungen gefunden. Infrarotspektroskopische Untersuchungen zeigten, daß hier intramolekulare Wasserstoffbrücken ausgebildet werden können. Im zweiten Teil wurden die konformativen und assoziativen Effekte in Oligopeptidderivaten spektroskopisch (IR, CD, VCD) in verschiedenen Lösungsmitteln (D2O, HFiP, DMSO, CH2Cl2, CCl4) untersucht. Im Gegensatz zu den erstgenannten Lösungsmitteln wo die Verteilung von verschiedenen Konformeren gefunden wird, wird in den CCl4 Lösung der Diastereomeren des Z-Ala-Phe-Val-OMe die Ausbildung von intramolekularen Wasserstoffbrücken beobachtet. Die Chiralität der Aminosäure bestimmt wesentlich welche Assoziate (trans C7-C7, trans C5-C7, trans Typ II-β oder trans gestreckter β-Strang) bevorzugt gebildet werden. Auf der Grundlage der Komplexbildungskonstante für die Assoziation von Homopeptiden mit HFiP in Methylenchloridlösung wurde eine Wasserstoffbrückenbasizitätsskala erstellt, die mit den Werten berechnet nach dem Fragmentsystem, korreliert. Zur quantitativen Beschreibung von Alkohol-Peptid-Assoziationen wurde ein Lösungsansatz an Hand der Diol-Assoziationen entwickelt, der das Vorhandensein von einer Reihe ähnlicher Akzeptor- oder Donorfunktionen bei der Assoziation berücksichtigt.

For the drug development amino acid and oligopeptide derivatives represent an important class of compounds. The passive transport mechanism through cell membranes will be strongly determined by the lipophilicity of a drug compound which is represented by the logarithm of the partitioning coefficient. In order to predict these values quantitative structure-properties (QSPR) can be applied. The QSPR approach used in this study correlates a chromatographic hydrophobicity index (CHI) which is an alternative to logPOct. with five descriptors of the Abraham equation characterising the solvent-solute interactions and, in particular, the hydrogen bond interactions. The CHI value can be received from fast gradient HPLC measurements varying the mobile phase composition from 0 to 100 % organic modifier within 3.5 min. The descriptors of ca. 80 dipeptide and tripeptide derivatives were determined from the CHI values measured on five different chromatographic systems and discussed regarding the following aspects: peptide enlargement, amino acid substitution in the tripeptide derivatives Z-Ala-Xaa-Val-OMe and the chirality of the amino acid. From the tripeptide descriptors fragmental descriptors for amino acid residues and protecting functions were deduced and applied on ureido sugar derivatives carrying amino acid or dipeptide functions in the side chain. The prediction of the dipolarity/polarisability term gives satisfying correlation whereas the predicted hydrogen bond basicity values show in some cases deviations larger than 10%. On the hand of the infrared spectra the deviations might be explained as due to intramolecular hydrogen bond formations. In the second part, conformational and associative effects in oligopeptides were investigated spectroscopically (IR, CD, VCD) in dependence on the solvent polarity (D2O, HFiP, DMSO, CH2Cl2 and CCl4). In CCl4 solution of the diastereoisomers of Z-Ala-Phe-Val-OMe intramolecular hydrogen bonding could be observed. The chirality of the amino acid determines strongly which associate (trans C7-C7, trans C5-C7, trans type II-β or trans extended β-sheet) are preferably formed. Based on the complexation constant for the association of homopeptide derivatives with HFiP in methylene chloride solution a basicity scale for these compounds can be received which correlated satisfying with the new developed hydrogen bond basicity descriptors received from the fragmental approach. For the quantitative description of the alcohol-peptide association an approach was developed on the hand of diols which allows the calculation for multifunctional acceptor or donor compounds.