Während der embryonalen Spezifizierung hypaxialer Skelettmuskulatur kommt es zur Delamination, Migration und zur myogenen Differenzierung von Muskelvorläuferzellen. Nach Überexpression in ex vivo Gewebe-Kulturen waren Lbx1 und Pax3 in der Lage, die Transkription von MyoD, Myogenin und MHC zu induzieren. Zusätzlich wurde eine wechselseitige Regulation von Pax3 und Lbx1 festgestellt. Pax3 konnte als notwendiger Faktor zur transkriptionellen Aktivierung von Lbx1 identifiziert werden. Nach erfolgter Lbx1 Aktivierung konnte Pax3 als hinreichender - aber nicht weiter notwendiger Faktor zur Aufrechterhaltung der Lbx1 Transkription ermittelt werden. In Somiten-Kulturen steigern Lbx1 und Pax3, retroviral überexprimiert, die Proliferationsrate um ein vielfaches. Die Blockierung des Zellzyklusses bei gleichzeitiger retroviraler Lbx1 oder Pax3 Infektion führt zu einem Verlust der Induktion der myogenen Differenzierung. Im zweiten Teil der Arbeit wurde eine heterozygot vorliegende Mutation des Transkriptionsfaktors und myogenen Differenzierungsgens Myf-6 des Menschen analysiert. Die biochemische Mutationsanalyse und die im Mausmodell nachgestellten Genotypen deuten auf eine haploide Insuffizienz des Myf-6 Gens hin, die zur Ausbildung einer milden Myopathie führt. Dagegen zeigt die Kombination aus heterozygoter Myf-6 Mutation und einer Dystrophinopathie des Typs Becker (BMD) einen Synergismus beider Mutationen auf, durch den die resultierenden massiven Regenerationsdefekte einen besonders schweren Krankheitsverlauf aufweisen.
|