Cyclosporin A (CsA) ist wirksames Immunsuppressivum. Das Hauptziel dieser Arbeit war die Herstellung von CsA-Derivaten zur selektiven Enzymhemmung, um zwischen der Inhibierung von Cyclophilin (Cyp) durch CsA bzw. von Calcineurin (CaN) durch den Cyp/CsA-Komplex zu unterschieden. Darüber hinaus wurde die Struktur-Wirkungsbeziehung zwischen CsA-Rückgrat und biologischen Effekten der CsA-Analoga untersucht. I. Zwei α-substitierte [Sarcosin]³-Derivate von CsA inhibieren die Aktivität der Phosphatase CaN in Abwesenheit von Cyp18 mit einem IC50-Wert von 10 µM. Damit konnte erstmalig die direkte Inhibierung von CaN durch CsA-Derivate gezeigt werden. II. Der Einfluß verschiedener Seitenketten der Aminosäure in Position 8 von CsA auf die inhibitorische Aktivität wurde untersucht. Es konnten zwei Verbindungen erhalten werden, die eine wirksame Inhibierung von Cyp18, aber in Form der entsprechenden Cyp18-Ligand-Komplexe nur eine schwache inhibitorische Aktivität gegenüber CaN zeigten. III. Für die Thioxylierung von CsA wurden unterschiedliche Synthesebedingungen optimiert. Es erfolgte die Synthese einiger entsprechender CsA-Derivate. Der Einfluß der Thioxylierung auf die Konformation und die inhibitorischen Aktivität von CsA wurde untersucht. Durch Laser-Bestrahlung thioxylierter CsA-Derivate konnten reversible Veränderungen in Struktur und Aktivität beobachtet werden. IV. CsA wurde auf chemischem Weg in Position MeBmt1 phosphoryliert (Cs18). Außerdem erfolgte die Synthese andere CsA-Derivate mit veränderlicher Position 1. Cs18 ist in stimulierten T-Zellen stabil und zeigt eine geringe Zellmembranpermeabilität. Die Modifizierung verursacht eine dramatische Verringerung sowohl der Inhibition von Cyp18 als auch der inhibitorischen Aktivität gegenüber CaN in Gegenwart von Cyp18. Interessanterweise konnte eine wirksame Inhibierung von Pin1 durch Cs18 nachgewiesen werden. V. Entsprechend der minimalen strukturellen Anforderungen optimaler Katalyse durch Pin1 wurden verschiedene wirksame Pin1-Inhibitoren entwickelt. Ac-Ala-Ala-D-phospho-Ser-Pro-Leu-NH-Np erwies sich als stabil gegenüber zellulären Phosphatasen und Proteasen. Die Verbindung ist ein selektiver, reversibler Inhibitor für Pin1 mit einem IC50-Wert von 1 µM.
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