Die Dipeptidylpeptidase IV ist eine ubiquitäre und multifunktionelle prolinspezifische Serinprotease. Im Blut ist sie für die Inaktivierung der gastrointestinalen Peptidhormone GLP-1 und GIP verantwortlich. Beide Hormone stimulieren in strikter Abhängigkeit von der Blutglukosekonzentration die Insulinausschüttung des Pankreas. Die Inhibierung der Serum-DP IV könnte somit ein wirksames Mittel sein, die Stabilität von GIP und GLP-1 in vivo zu erhöhen und die Glukosetoleranz in Typ 2 Diabetikern zu verbessern. Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Synthese und der enzymkinetischen Untersuchung von kompetitiven Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV. Dabei wurden Verbindungen entwickelt deren geringe Stabilität unter physiologischen Bedingungen eine limitierte Inhibierung der Serum-DP IV ermöglichen, die Vorläufermoleküle der wirksamen Inhibitoren darstellen und eine präapplikative Stabilisierung von instabilen Substanzen zulassen, die eine kompartimentgerichtete Inhibierung der DP IV ermöglichen. Ausgewählte Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Beeinflussung der Glukosetoleranz im normoglykämischen und hyperglykämischen Tiermodell untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß Ile-Thia in der Ratte oral verfügbar ist, die Inhibierung der Serum-DP IV in normoglykämischen Wistar-Ratten keinen signifikanten Einfluß auf deren Glukosetoleranz nach einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) hat, die Inhibierung der Serum-DP IV in hyperglykämischen Zucker-Ratten deren Glukosetoleranz nach OGTT erheblich verbessert.
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